直接口服抗凝剂（DOACs）

范围

本指南就19岁以上成年人使用直接口服抗凝剂（DOAC）治疗以下适应症提供建议：

• 预防非瓣膜性房颤（NVAF）患者发生卒中和全身性栓塞；
• 治疗血流动力学稳定的静脉血栓栓塞症（VTE）；
• 预防外周动脉疾病或稳定型冠状动脉疾病患者的动脉血管事件。
• 人工关节置换术后VTE的药物预防。

如何决定使用新型口服抗凝药（DOAC）（而非其他抗凝剂）、围手术期管理以及紧急逆转均不在本指南的讨论范围之内。 有关这些主题的更多信息，请参阅指南： 华法林和指南：口服抗凝剂：择期中断和紧急逆转。

主要建议

• 新型口服抗凝药（DOACs）被认为是以下情况的一线治疗药物：
  • 预防非瓣膜性房颤（NVAF）患者发生卒中和全身性栓塞（适用于需要抗凝治疗的患者）；
  • 治疗血流动力学稳定的静脉血栓栓塞症（VTE）。
• 对于机械心脏瓣膜置换术后、伴有中度至重度二尖瓣狭窄的房颤以及其他高危血栓形成情况，请勿使用 DOAC（代替华法林）进行抗凝治疗。
• 务必确认合适的剂量，因为不同适应症的剂量差异很大。肾功能不全、年龄、体重以及药物相互作用等因素可能需要调整剂量。更多信息请参阅表 2： 基于 适应症的 DOAC剂量和治疗注意事项以及附录A：DOAC药物相互作用。
• 开始使用新型口服抗凝药（DOAC）前，应检查所有患者的肾功能，对于已知肝功能不全的患者，还应检查肝功能。根据临床情况，定期监测肾功能（肾功能或肝功能）中的一项或两项。
• 新型口服抗凝药（DOAC）不需要常规实验室监测。国际标准化比值（INR）和活化部分凝血酶原时间（aPTT）值不能反映抗凝血剂的水平或活性，不应用于检测或排除是否使用DOAC。
• 检查是否存在潜在的药物相互作用，如果存在严重的相互作用，请考虑替代疗法。

定义

新型口服抗凝药（DOACs）是一类具有强效抗凝作用的药物。DOACs通过抑制凝血级联反应中的关键活化凝血因子发挥作用。目前有四种DOACs：三种活化因子X（FXa）抑制剂（阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班）和一种直接凝血酶抑制剂（达比加群）。

药理特性

尽管新型口服抗凝药（DOACs）具有相似的特性，但其安全性和对个体患者的适用性会因每种药物的药理学特征而异。作为一类药物，DOACs 具有相对可预测的药代动力学和药效学特性，包括：

• 起效迅速，4小时内即可达到治疗效果。
• 半衰期高度依赖于肾脏和/或肝脏功能。

与华法林相比，新型口服抗凝药（DOAC）的食物和药物相互作用较少。 然而，许多药物不应与DOAC同时使用。有关治疗注意事项和药物相互作用的更多信息，请参阅表2：DOAC 剂量 和 基于 适应症 的治疗 注意事项 以及附录 A：DOAC药物相互作用。

治疗适应症

新型口服抗凝药（DOAC）已获准用于三种常用口服抗凝治疗的临床场景，但对于某些患者群体，DOAC 并非优于华法林，而对于另一些患者群体，DOAC 则为禁忌症（更多信息请参见下文“ DOAC 的启动”部分）。有关 DOAC 剂量和治疗注意事项的更多详细信息，请参阅表 2：基于适应症的 DOAC 剂量和治疗注意事项。

用于非瓣膜性房颤 (NVAF) 的直接口服抗凝药 (DOAC)

对于大多数非瓣膜性房颤（NVAF）患者，新型口服抗凝药（DOACs）被认为是首选治疗方案（强烈推荐，高质量证据） ，这是基于与华法林在预防NVAF患者卒中和全身性栓塞方面进行的可靠临床试验的直接比较。作为一 类药物，DOACs在疗效方面已被证明优于或不劣于华法林<sup> 并能降低卒中、颅内出血和全因死亡的风险^。DOACs的 安全性也与华法林相当或更优，在主要出血方面无差异，且颅内出血风险更低。 此外，DOACs还为患者和医护人员带来重要的实际益处（例如，给药方便、饮食相互作用少、监测需求低）。

静脉血栓栓塞症（VTE）的直接口服抗凝药（DOACs）

由于与华法林相比，新型口服抗凝药（DOACs）总体安全性高且使用方便，因此被认为是大多数患者急性静脉血栓栓塞症（VTE）和预防VTE复发的一线治疗药物。DOACs与华法林在VTE的全因死亡率、血栓复发或大出血方面并无差异。建议急性VTE的抗凝治疗至少持续三个月。 对于部分患者（例如，不明原因的首次事件或存在持续危险因素），DOACs的延长使用时间（超过六个月）与安慰剂相比，可以降低VTE复发和/或死亡的风险，但同时也伴随着非重大临床出血风险的增加。

用于治疗冠状动脉疾病 (CAD) 和外周动脉疾病 (PAD) 的新型口服抗凝药 (DOAC)

对于稳定性冠状动脉疾病（CAD）和/或外周动脉疾病（PAD）患者，极低剂量利伐沙班（2.5 mg，每日两次）联合低剂量阿司匹林（ASA，每日一次）可降低心血管死亡、卒中或心肌梗死的风险。<sup> 近期数据显示，该联合用药方案还能有效降低PAD患者血管内介入治疗后主要肢体和心血管血栓事件的发生率；这些不良事件包括肢体缺血、截肢、心肌梗死、缺血性卒中和死亡。然而，与单独使用阿司匹林相比，极低剂量利伐沙班联合低剂量阿司匹林（双通路抑制）会增加大出血（主要为胃肠道出血）的风险，尽管未观察到致命性/危重性出血的显著增加。

人工关节置换术后成人患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的药物预防方案

在人工髋、膝关节置换术后，直接口服抗凝药（DOACs）已成为一线预防血栓栓塞事件（VTE）的有效选择。它们为无法或不愿接受注射的患者提供了便利，但必须在充分评估出血风险后使用。

开始服用新型口服抗凝剂

临床评估

在开始使用新型口服抗凝药 (DOAC) 之前，应确保患者不存在需要使用华法林或低分子肝素 (LMWH) 的禁忌症。有关DOAC 禁忌症的更多信息，请参阅表 1：DOAC 的绝对禁忌症；有关华法林的更多一般信息，请参阅 BC 指南：华法林。值得注意的是，DOAC 并非体弱老年人群的禁忌症；风险获益分析表明，对于此类人群中的非瓣膜性房颤 (NVAF) 患者，抗凝治疗更有利。

^{缩写：LVMH = 低分子量肝素。}

对于某些证据不足或不良后果风险较高的患者，建议进行专科会诊，包括但不限于以下情况：

• 严重肾功能障碍（例如，肌酐清除率<30 mL/min）；
• 肝功能损害（例如，Child-Pugh 评分B 级或 C 级，具体取决于所使用的 DOAC）；
• 活动性癌症；
• 体重极端值（例如，体重<40或>120公斤；BMI≤18.5或≥35公斤/平方米）；
• 接受过减肥手术或广泛肠道手术后；
• 实体器官或干细胞移植；和/或
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）。有关直接口服抗凝药（DOAC）的剂量和治疗注意事项的更多详细信息，请参阅表2：基于适应症的DOAC剂量和治疗注意 事项，并使用HIV 药物 检查 器获取更多信息。

请咨询当地药剂师，了解可能降低新型口服抗凝药 (DOAC) 疗效或增加患者出血风险的潜在药物相互作用。如果存在任何显著的相互作用，请考虑替代疗法。值得注意的是，老年患者同时服用多种药物可能会增加药物相互作用导致不良后果的风险。有关 DOAC 剂量和治疗注意事项的更多详细信息，请参阅表 2：基于适应症的 DOAC 剂量和治疗注意事项；有关药物相互作用的更多信息，请参阅附录 A：DOAC 药物相互作用。

实验室检测

所有患者在开始服用新型口服抗凝药（DOAC）前均需进行全血细胞计数（CBC）和肌酐清除率（CrCl）检查。应根据患者的年龄、体重和血清肌酐水平，使用Cockcroft-Gault 公式计算CrCl来确定DOAC的剂量。请勿使用实验室报告提供的估算肾小球滤过率（eGFR），因为这可能导致相当一部分患者的DOAC剂量不当。对于已知存在肝功能障碍（例如肝硬化、肝炎）的患者，在开始服用DOAC前也应检查肝功能。

患者教育

患者教育是药物起始治疗的重要组成部分。鉴于新型口服抗凝药（DOAC）的半衰期相对较短（约12小时），漏服1-2剂可能导致药物浓度不足，从而增加卒中或血栓复发的风险。对于依从性较差的患者，每日两次服用DOAC（例如阿哌沙班）可能比每日一次服用DOAC（例如利伐沙班）更合适。

剂量

下表并非所有禁忌症、注意事项和药物相互作用的完整列表。如有需要，请咨询药物相互作用查询工具或药剂师。有关Child-Pugh 评分和Cockcroft-Gault计算器。

表 2：基于适应症的 DOAC 剂量和治疗注意事项

^{缩写：  BID = 每日两次；caps = 胶囊；CrCl = 肌酐清除率；kg = 千克；LMWH = 低分子肝素；µmol/L = 微摩尔/升；mg = 毫克；mL/min = 毫升/分钟；P-gp = P-糖蛋白；tabs = 片剂；= 增加；¯ = 减少。}

在华法林和新型口服抗凝药之间转换

对于目前使用华法林抗凝治疗效果良好的患者，尤其是体弱的老年患者，无需换用新型口服抗凝药（DOAC）。抗凝治疗方案的改变会带来短暂的卒中和全身性栓塞风险增加。然而，对于INR值经常超出治疗范围或无法坚持定期实验室监测的患者，可能需要考虑换药。有关抗凝治疗方案转换的推荐方法，请参阅附录B：华法林与DOAC之间的转换。

持续管理

临床随访

^{在开始使用直接口服抗凝剂（DOAC）后1-2个月内对}患者进行重新评估，以评估用药依从性、审查潜在的不良事件（例如，胃肠道不适、过度瘀伤、出血）并评估出血风险。此后随访频率根据临床因素个体化确定。

• 对于肾功能正常者，每年进行一次检查。
• 对于eGFR为30-60 mL/min的患者，每六个月进行一次检查；
• eGFR < 30 mL/min 的患者每季度进行一次检查。

随访时，确认患者是否仍需使用新型口服抗凝药（DOAC），审查当前用药是否存在药物相互作用，评估患者出血和/或血栓栓塞的相对风险，并处理任何不良事件。定期对患者进行用药依从性重要性教育，并强调早期识别不良事件（包括卒中和血栓复发的迹象）的重要性。

实验室检测

肾功能不全是一个出血风险因素，因此所有服用新型口服抗凝药（DOAC）的患者至少应每6-12个月进行一次肾功能检查。对于某些患者（例如，肾功能处于临界状态的老年患者），可能需要更频繁地进行肾功能检查。

由于所有新型口服抗凝药（DOAC）均部分经肝脏代谢，而肝功能损害会增加出血风险，因此对于已知存在肝功能障碍的患者，应考虑每6-12个月进行一次肝功能监测。

与华法林不同，新型口服抗凝药（DOAC）无需常规实验室监测其抗凝效果。传统的凝血试验，如国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（PTT），对于评估抗凝活性并无帮助，因为结果可能正常也可能异常，且这些凝血时间的延长并不能反映抗凝活性的程度。如果在特殊情况下（例如，减重手术后）考虑测量DOAC的抗凝效果，请咨询专科医生。

新型口服抗凝药（DOAC）可能会干扰特殊凝血试验。患者服用DOAC期间，请勿进行血栓形成倾向检测。
如果考虑进行特殊凝血试验，请咨询专科医生。

出血并发症

出血是所有抗凝药物常见的副作用。出血风险受合并用药、患者合并症和生活方式的影响。参见表3：抗凝治疗出血并发症的危险因素。

表3：抗凝治疗出血并发症风险

^{缩写： ASA = 乙酰水杨酸；INR = 国际标准化比值；mmHg = 毫米汞柱；mL = 毫升；NSAIDs = 非甾体类抗炎药。
改编 自：华法林逆转立场声明，澳大利亚血栓与血液学会}

当服用新型口服抗凝药（DOAC）的患者出现出血时，是否继续、暂时中断或永久停用DOAC取决于出血事件的严重程度、能否通过最小干预措施止血以及复发风险。最重要的是确定并处理出血原因，同时权衡患者停用DOAC的血栓风险与持续出血对患者的风险，从而评估患者个体的获益风险。如果血栓风险不确定，或者需要专科医生参与以减轻出血（例如，RACE 咨询 热线），建议咨询专科医生。

总体而言，由于新型口服抗凝药（DOAC）半衰期短，通常无需逆转。然而，在危及生命的出血情况或需要紧急干预时，可能需要紧急逆转。达比加群是目前唯一拥有专用逆转剂的DOAC。有关出血管理的更多信息，请参阅指南《口服抗凝药：选择性中断和紧急逆转》。

• 对于大多数轻微出血事件（例如，轻微损伤、简单的拔牙），可在采取局部止血措施的同时继续服用新型口服抗凝药（DOAC）。可能需要长时间加压止血。
• 对于难以控制的中度出血，可考虑短暂停用新型口服抗凝药（DOAC）（例如1-2天）。由于DOAC的作用持续时间短，长时间停药会显著增加血栓形成的风险。
• 对于可能危及生命的出血（例如，严重的胃肠道出血、颅内出血）或出血到重要部位（例如，关节），应立即停止服用 DOAC，患者应前往最近的急诊科就医。

附录

• 附录 A：  DOAC 药物相互作用
• 附录 B： 抗凝治疗方案的转换
• 完整指南