范围
本指南为19岁及以上成年人华法林治疗的基层医疗管理提供建议 。本指南描述了：1）起始治疗；2）国际标准化比值（INR）监测及其最佳范围；以及3）剂量调整。
本指南不涉及华法林治疗的适应症和决策、择期停药以及紧急逆转等内容。有关这些主题的更多信息，请参阅 指南：直接口服抗凝剂 和 指南：口服抗凝剂：择期停药和紧急逆转 。
主要建议
- 制定包含剂量工具、持续患者教育和后续护理人员及其他医疗专业人员（如药剂师、营养师、护士）的华法林管理计划，可以最大限度地提高疗效和安全性，并提高依从性。
- 华法林的剂量应根据具体适应症调整，以达到 目标INR值 。这优于接受治疗范围边缘值（例如，目标INR值±0.5）。
- 考虑使用标准剂量列线图或计算机决策支持软件，以最大限度地提高达到目标 INR 的概率。
- 常规 INR 监测对于衡量抗凝效果和确定是否需要调整剂量是必要的。
- 由于华法林的抗凝血作用（起效和失效）较慢，因此在长期治疗期间不建议每周调整剂量超过两次。
- 短期用药（例如抗生素）引起的INR短暂波动无需调整剂量。但如果开始服用一种与华法林存在显著药物相互作用的新药，则可能需要在开始服用新药后一周内进行INR检测。
- 无论INR值如何，华法林在最初五天内都无法达到治疗效果。因此，当使用华法林治疗急性血栓时，必须同时使用低分子肝素（LMWH）或普通肝素至少五天。
- 服用华法林的患者没有饮食限制。患者应保持规律且稳定的饮食，尤其要注意维生素K的摄入。
药理特性
华法林是一种间接口服抗凝剂，它能降低维生素 K 依赖性凝血因子 II、VII、IX 和 X 以及内源性抗凝蛋白 C 和 S 的活性。华法林几乎完全与血液中的白蛋白结合，因此，低白蛋白血症患者（例如营养不良、肝病、术后等）需要较低的剂量。
华法林的抗凝效果通过国际标准化比值（INR）进行评估。华法林对INR的影响可在给药后24小时内检测到。然而，由于凝血酶原（因子II）——一种将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的关键凝血因子——的半衰期较长，因此华法林的完全治疗效果需要5-7天才能达到。在开始使用华法林治疗急性血栓时，必须同时使用起效更快的抗凝剂，例如低分子肝素或普通肝素，至少持续5天。
治疗适应症
华法林能有效降低血栓栓塞事件的风险。它最常用于预防房颤患者的卒中或全身性栓塞、治疗急性 静脉血栓栓塞症（VTE）、VTE的长期二级预防以及预防机械心脏瓣膜置换术后的血栓并发症。华法林有时也用于治疗动脉血栓性疾病。
开始服用华法林
剂量工具，如列线图和计算机或移动决策支持程序，已被证明可以提高达到目标 INR 的 可能性 以及 INR 在治疗范围内的时间比例（即目标 INR ±0.5）。
开始华法林治疗前：
- 请参考表 1 中列出的禁忌症 ：华法林的绝对禁忌症和相对禁忌症示例。所有禁忌症均与患者接受抗凝治疗期间的血栓风险和出血风险权衡有关。 有关抗凝治疗期间出血并发症风险因素的更多信息，请参阅表 4：抗凝治疗期间出血并发症的风险因素。
- 确定基线 INR 值，以指导后续治疗和剂量调整。
- 向患者和/或照护者讲解潜在的药物相互作用和饮食相互作用、INR监测的重要性以及血栓形成（例如腿部肿胀）和出血（例如黑便）的迹象。 更多信息请参阅华法林的重要相互作用、患者教育。
缩写： INR = 国际标准化比值；mmHg = 毫米汞柱
脚注： * 有关禁忌症的完整列表，请参阅产品专论。
如果可能，应避免在妊娠期间使用华法林，因为它能通过胎盘。妊娠期间使用华法林会增加多种风险，包括胎儿出血、致畸性和自然流产。 低分子肝素（LMWH）被认为是妊娠期间的首选抗凝剂，因为它不会通过胎盘。 如果妊娠期间必须使用华法林（例如，对于高危机械瓣膜患者），则应在妊娠早期避免使用，以降低胎儿缺陷的风险；并在分娩前2-4周避免使用，以降低围产期出血的风险。对于正在备孕或已经怀孕的抗凝患者，应考虑咨询血液科医生和产科医生。哺乳期使用华法林并非禁忌。
患者教育
如果患者满足以下条件，则更有可能安全使用华法林：1）了解并同意定期进行INR监测的绝对必要性；2）了解药物和饮食相互作用的可能性。
在开始使用华法林进行健康教育时，请将以下 关键内容 纳入讨论中：
维生素K的膳食摄入： 过量摄入膳食或补充剂（例如Boost、Ensure）中的维生素K可能会抑制华法林的疗效。然而，没有必要建议患者避免或限制维生素K的摄入。通常建议服用华法林的患者尽量摄入足够的维生素K（90-120微克），同时避免摄入量大幅波动，以免影响抗凝血药物剂量的调整。
初始剂量
华法林的初始剂量通常为5 mg/天。然而，对于体弱、年龄大于70岁、基线INR值升高（1.2-1.3）、低白蛋白血症（例如营养不良、肝病、术后）、心力衰竭、近期使用过某些会影响肠道菌群的抗生素，或已知服用其他会增加华法林敏感性的药物的患者，可考虑较低的起始剂量（例如，每日1-2 mg）。由于亚裔和非裔美国人之间存在遗传多态性的差异，亚裔患者往往需要较低的剂量，而非裔美国人患者往往需要较高的剂量。
如果条件允许，应尽可能开具单一剂量的华法林片剂，以提高安全性和剂量调整的灵活性。患者应每日晚上同一时间服用一次华法林，并在次日早晨进行INR检测。这种给药方案可以减少昼夜波动，并为初级保健医生提供当日调整剂量的窗口期，以便在INR值出现意外变化时及时调整剂量。
长期服用华法林的剂量和INR监测
患者及其照护者的教育对于提高用药依从性和维持治疗稳定性至关重要。包含剂量指导工具、持续患者教育以及由照护者和其他医疗专业人员（例如药剂师、营养师、护士）参与的随访的华法林管理计划，可以最大限度地提高疗效和安全性，增强用药依从性，并改善治疗稳定性。
目标INR值和可接受的治疗范围
对于大多数 患者，华法林的剂量目标是使 国际标准化比值（INR） 达到2.5 ，但对于人工瓣膜置换术后患者（ 见表2：人工瓣膜置换术后患者的INR目标值）和难治性高凝状态患者（例如，抗凝治疗期间发生复发性血栓），该目标值有所不同。INR目标值为2.5的常见适应症包括静脉血栓栓塞症（急性期和长期治疗）、非瓣膜性房颤和三阳性抗磷脂综合征。
INR值低于治疗范围会增加血栓形成的风险，而INR值高于治疗范围则会增加出血的风险。应避免使用低于治疗范围的抗凝治疗，因为它不仅无法提供最佳的血栓保护，还会增加出血风险。
对于接受人工瓣膜置换术的患者，华法林抗凝治疗的目标INR值和持续时间取决于多种因素，包括瓣膜类型、出血风险以及是否存在其他增加卒中或全身性血栓栓塞风险的疾病。更多信息请参见表 2：人工瓣膜置换术患者的目标INR值。
缩写： LVEF = 左心室射血分数；VKA = 维生素K拮抗剂（例如，华法林）。
改编自： 2020年美国心脏病学会和美国心脏协会《瓣膜性心脏病患者管理指南》。
INR监测
华法林的治疗指数较窄，因此需要密切且长期的监测。患者必须定期进行INR监测以评估抗凝效果，在开始用药和剂量调整期间需要增加监测频率。在治疗的前5-7天，INR值会升高，但此时并未出现相应的治疗性抗凝效果。在慢性或维持治疗阶段，剂量调整可能需要4-5天才能反映在INR值上，因此不建议每周调整剂量超过两次。有关建议的监测方案，请参见图2：推荐的INR监测频率； 更多信息请参见下文 “剂量调整”部分。
注意：如果在慢性/维持治疗期间出现以下任何情况，可能需要增加 INR 检测频率：
- 连续非治疗性INR
- 并发胃肠道疾病
- 某些药物或草药补充剂的改变（附录 A：与华法林的重要相互作用）
- 饮食的显著变化
- 如果 INR 值低于/高于治疗范围，则不一定需要调整剂量，原因可能是：
- 患者用药依从性差（例如，患者忘记服药或服药过量）
- 距上次剂量调整不足 5 天
- 过量饮酒（超过 1-2 杯酒会导致 INR 值暂时升高）
**对于一小群病情非常稳定的患者（即 INR 值稳定且 3 个月内剂量没有变化），INR 的监测频率可以低至每 12 周一次。
剂量调整
华法林的最佳长期或维持剂量因患者而异，即使是同一患者，在不同时期也可能需要调整。维持治疗效果并无最大或最小剂量之分。实际剂量并不重要，每日剂量范围可从 0.5 毫克到 20 毫克甚至更高。
如果患者的INR值仍在治疗范围内，则INR值的轻微波动无需调整剂量。但如果INR值超出治疗范围，则应立即与患者直接沟通以确定原因。
应对INR波动的一种常用方法是调整每周华法林总剂量。例如，如果患者每日服用5 mg，则每周剂量为35 mg。如果剂量必须减少10%，则每周剂量应为35 mg – 3.5 mg = 31.5 mg，每日剂量为31.5 mg / 7 = 4.5 mg。更多详细信息，请参阅表3：华法林剂量调整。
表3：华法林剂量调整。INR检测时间请参见图2 。
缩写： INR = 国际标准化比值。
*INR 值从 5 到 9 时，出血风险呈指数级增长，应密切监测。
维生素K的利用
对于出血风险高的患者，若INR值过高（INR > 5.0），可使用口服维生素K（1-2 mg）降低INR值。 剂量信息请参见表3：华法林剂量调整 。避免皮下注射维生素K，因为其吸收不可预测。此外，也不要肌注维生素K，因为它会增加肌内出血的风险。静脉注射维生素K起效最快，但可能引起面部潮红、多汗、胸痛、低血压、呼吸困难，极少数情况下还可能引起过敏反应，因此仅在紧急情况下缓慢输注，或当口服吸收可能受损时（例如，胆道梗阻、吸收不良综合征）才应使用。
维生素K对INR的影响通常在口服后24小时内显现，静脉注射后6-8小时内显现。接受过维生素K治疗的患者，特别是接受过5-10 mg以上肠外给药的患者，可能难以再次进行抗凝治疗。因此，维生素K的剂量应尽可能低。
大多数门诊药房不提供维生素K，因为加拿大已不再提供口服制剂。通常最快捷的途径是将患者送往急诊中心或急诊科，在那里可以服用溶于果汁或水中的注射剂。
出血并发症
出血是华法林治疗最严重的并发症。出血风险受合并使用 某些药物（例如抗血小板药物）、患者合并症和生活方式的影响。有关抗凝治疗出血并发症风险因素 的更多信息，请参阅表4：抗凝治疗出血并发症的风险因素。
缩写： ASA = 乙酰水杨酸；INR = 国际标准化比值；mmHg = 毫米汞柱；mL = 毫升；NSAIDs = 非甾体类抗炎药。
华法林逆转立场声明，澳大利亚血栓与血液学会
虽然大出血并不常见（每年1-2%），但每年服用华法林的患者中约有10-20%会发生小出血。应始终寻找出血的潜在原因，尤其是在INR值处于治疗范围或更低的情况下。大出血最常见的部位是胃肠道和泌尿生殖道，而大多数大出血与创伤或术后伤口有关。
育龄女性有时会出现月经量过多，这可能导致严重的缺铁。如果血清铁蛋白检测证实存在缺铁，则建议补充铁剂（参见指南：缺铁）。建议转诊至妇科医生，以确定是否需要或有效采取局部措施或全身治疗来减少月经量。对于此类出血以及其他非危及生命的出血（例如，反复鼻出血），应鼓励患者记录出血的频率和严重程度，以便指导治疗。
对于出血风险较高（例如，老年人、易跌倒者、既往有出血史者）的患者，需要临床医生判断
是在门诊处理还是转诊至急诊医疗机构。在可能发生危及生命的出血，或必须进行紧急手术时，需要使用凝血酶原复合物浓缩物和维生素K来紧急逆转华法林的作用。更多信息，请参阅 卑诗省指南：《口服抗凝剂：选择性中断和紧急逆转》 。
