糖尿病酮症酸中毒并发鲁氏不动杆菌菌血症和早期耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎：病例报告

小提示：

鲍曼不动杆菌 和鲁氏不动杆菌 区别
在不动杆菌大家族里，鲍曼不动杆菌与鲁氏不动杆菌恰好代表了两个极端：前者是臭名昭著的“多重耐药超级细菌”，后者则更像一个温和的“机会主义者”。

摘要

鲁氏不动杆菌（A. lwoffii）传统上被认为是一种低毒力的共生菌，但它也能在免疫功能低下的宿主中引起侵袭性感染。同一患者先后出现鲁氏不动杆菌菌血症和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（A. baumannii）（CRAB）感染的病例报道罕见，给诊断和治疗带来了独特的挑战。我们描述了一例51岁男性患者，既往有糖尿病和长期饮酒史，因双侧肺炎继发感染性休克入院，并合并糖尿病酮症酸中毒（DKA）。入院血培养结果显示鲁氏不动杆菌菌血症，除对粘菌素耐药外，对其他抗菌药物均敏感。之后，深部气管吸出物培养结果显示广泛耐药的鲍曼不动杆菌。该患者接受了序贯靶向抗菌治疗，包括使用美罗培南治疗鲁氏不动杆菌菌血症，并加用粘菌素治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎，同时辅以积极的支持治疗，最终完全康复出院。本报告强调了鲁氏不动杆菌在代谢失代偿的糖尿病患者中的致病潜力，并着重指出识别危重患者混合鲍曼不动杆菌感染的重要性。及时进行微生物学诊断和适当的抗菌治疗是获得良好预后的关键。

介绍

不动杆菌属是一类具有重要临床意义的病原体，尤其是在重症监护室（ICU）环境中。这些需氧、不发酵的革兰氏阴性球杆菌广泛存在于环境中，能够耐受长时间干燥，黏附于无生命表面，并污染医疗设备，从而促进医疗相关传播。在该属中，鲍曼不动杆菌 （A. baumannii）是一种公认​​的毒力强、多重耐药的病原体，可引起严重的医院感染，包括呼吸机相关性肺炎（VAP）、血流感染和感染性休克。其致病机制涉及多种途径，例如外膜蛋白A（OmpA）诱导的细胞凋亡、在医疗器械上形成生物膜、铁获取系统以及耐药基因的快速水平转移。耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）被世界卫生组织（WHO）列为重点关注病原体，据报道其死亡率在 20% 到 60% 之间，在脓毒症休克或继发性菌血症中死亡率尤其高。

相比之下，鲁氏不动杆菌（Acinetobacter lwoffii，简称A. lwoffii）传统上被认为是一种定植于皮肤和口咽部的共生菌，但近年来人们越来越认识到，它在免疫功能低下宿主中是一种机会性致病菌。在代谢应激和侵袭性疾病的情况下，鲍氏不动杆菌与多种侵袭性感染相关，包括血流感染、肺炎、软组织感染、内脏脓肿、新生儿败血症以及环境暴露或早期医疗接触后发生的中枢神经系统感染。值得注意的是，鲁氏不动杆菌并非常见的血培养污染菌，从不同静脉穿刺部位采集的需氧血培养中分离出鲁氏不动杆菌，并结合相应的临床表现，可支持真性菌血症的诊断。

糖尿病，尤其是并发糖尿病酮症酸中毒（DKA）时，会通过降低中性粒细胞趋化性、吞噬作用和氧化爆发活性来损害宿主的免疫防御能力，从而削弱早期宿主防御，使患者易患机会性感染。慢性酒精滥用本身也会导致免疫失调，并进一步增加对由相对低毒力微生物（例如鲁氏不动杆菌）引起的侵袭性感染的易感性。鲍曼不动杆菌菌血症和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎在时间上紧密同时发生的情况并不常见，并且由于二者的药敏谱不同，给治疗带来了挑战，凸显了菌种鉴定和个体化抗菌治疗的重要性。我们报告此病例旨在强调这些挑战并回顾当前的治疗考虑因素。

病例介绍

患者信息和临床病史

一名51岁男性患者因低热和干咳2-3天就诊于急诊科，自就诊当日早晨起出现进行性呼吸困难和全身乏力。转诊前他曾在其他医疗机构接受治疗，但当时的诊断评估或抗菌治疗详情不详。既往病史包括控制不佳的2型糖尿病和高血压。他居住在城市中一个不拥挤的住所，否认近期有旅行史、接触过病人或职业性接触过粉尘、化学品、农业环境或医疗机构。他自述有长期饮酒史，目前已减少至偶尔饮酒，否认吸烟或滥用非法药物。既往无糖皮质激素使用史、恶性肿瘤史、器官移植史或已知的HIV感染史，也未发现其他已知的免疫抑制性疾病。

初步评估

入院时（第一天），患者意识清醒，定向力正常，但有轻度呼吸困难。他有窦性心动过速（心率120次/分），血压137/80 mmHg，呼吸频率26次/分，在吸入室内空气的情况下血氧饱和度为98%。毛细血管血糖为348 mg/dL。动脉血气分析显示严重代谢性酸中毒，但有适当的呼吸代偿（pH 7.10，PaCO₂ 8 mmHg，碳酸氢根6.7 mmol/L，碱剩余-26.4 mmol/L）。血清乳酸水平在正常范围内，排除了乳酸性酸中毒的可能性。尿液分析显示强阳性酮尿（4+），确诊为糖尿病酮症酸中毒（DKA）。

初始管理

急诊科的初步处理包括静脉输液复苏、根据院内诊疗方案开始持续胰岛素输注，以及因严重酸中毒而静脉注射碳酸氢钠（100 mEq）。鉴于患者出现呼吸窘迫，进行了胸部X线检查，结果显示双肺散在分布的边界不清的阴影，符合双侧肺炎的表现（图1）。考虑到观察到的肺部受累情况以及在严重代谢紊乱的情况下可能出现的呼吸功能障碍，给予吸氧治疗。随后，患者被转入重症监护室（ICU）进行密切监测和进一步治疗。

图 1：第 1 天的床旁胸部 X 光片

图像显示右下肺区邻近膈肌处有斑片状、边界不清的阴影，左肺门周围有另一处边界不清的阴影扩散至中下肺区，显示双侧肺炎（箭头所示）。

入院时的鉴别诊断包括伴有脓毒症相关代谢性酸中毒的糖尿病酮症酸中毒、感染相关性呼吸衰竭（社区获得性肺炎或吸入性肺炎）、酒精性酮症酸中毒和脓毒性休克。严重的血糖升高、严重的代谢性酸中毒和显著的酮尿症共同支持糖尿病酮症酸中毒作为主要诊断。

患者入住ICU数小时内（第一天），呼吸窘迫加重，需紧急行气管插管和机械通气。血流动力学不稳定，需使用去甲肾上腺素（0.1 μg/kg/min）进行血管加压支持，并持续进行液体复苏。作为脓毒症评估的一部分，除常规实验室检查外，还采集了血液、深部气管吸出物和尿液样本进行微生物培养。根据机构指南，从第一天起，患者即开始接受经验性抗菌治疗，静脉注射哌拉西林-他唑巴坦（4.5 g，每8小时一次）和莫西沙星（400 mg，每日一次），以治疗糖尿病酮症酸中毒（DKA）合并重症肺炎。

多次动脉血气分析显示持续性严重酸中毒，因此开始持续输注碳酸氢钠。连续动脉血气监测显示酸碱参数显著改善，随后停止碳酸氢钠治疗。连续动脉血气报告汇总于表1。

表 1：ICU初始复苏期间动脉血气分析结果汇总

ICU：重症监护室；pH：氢离子浓度指数；PaCO₂：动脉血二氧化碳分压；PaO₂：动脉血氧分压；Hct：血细胞比容；SaO₂：动脉血氧饱和度；HCO₃⁻：碳酸氢根；BE：碱剩余；FiO₂：吸入氧浓度；PEEP：呼气末正压

实验室调查

实验室检查结果显示中度白细胞增多伴中性粒细胞增多，血红蛋白和血小板计数正常，尿素轻度升高，除碱性磷酸酶轻度升高外，肝酶均在正常范围内。炎症标志物，包括C反应蛋白和降钙素原，显著升高。慢性血糖控制不佳（糖化血红蛋白HbA1c 9.7%），凝血功能检查显示凝血酶原时间轻度延长。系列实验室检查结果汇总于表2。

表 2：系列实验室检查结果

TLC：白细胞总数；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALP：碱性磷酸酶；CRP：C反应蛋白；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；aPTT：活化部分凝血酶原时间；HbA1c：糖化血红蛋白

临床过程

患者持续接受机械通气（吸入氧浓度0.4，呼气末正压8 cm H₂O），并需使用去甲肾上腺素，剂量在0.1至0.4 μg/kg/min之间滴定，以维持平均动脉压>65 mmHg。镇静程度维持在Richmond躁动-镇静量表评分0至-2分。严格监测出入量，维持充足的尿量，并达到总体液体平衡。尿酮体持续阳性三天后转阴。支持治疗包括持续胰岛素输注、补充硫胺素、早期肠内营养和肺保护性通气策略。

微生物学检测结果

微生物学评估显示，初始气管吸出物中未见细菌生长。第一天从不同静脉穿刺部位采集的两瓶需氧血培养物在48小时后均呈阳性，分离出鲁氏不动杆菌（A. lwoffii）。_两瓶培养物中的菌株均对碳青霉烯类、氟喹诺酮类、第三代头孢菌素类、氨基糖苷类和头孢哌酮-舒巴坦敏感，但对哌拉西林-他唑巴坦和粘菌素耐药。鉴于确诊菌血症和病情危重，立即开始静脉注射美罗培南进行根治性治疗（首剂2 g，随后每8小时1 g）。

第三天重复采集的气管吸出物培养出耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌，仅对粘菌素敏感。因此加用静脉注射粘菌素（负荷剂量900万IU，随后每12小时450万IU）。抗生素敏感性谱总结于表 3。

表 3：鲍曼不动杆菌（第 1 天血培养）和鲍曼不动杆菌（第 3 天深部气管抽吸物培养）的抗菌药物敏感性谱

MIC 断点根据 CLSI 指南进行解读。粘菌素的解读根据 EUCAST 建议进行。TMP-SMX 值以甲氧苄啶/磺胺甲噁唑表示；实验室报告值 (≤ 20 mcg/mL) 对应于敏感范围。

MIC：最低抑菌浓度；TMP/SMX：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑；S：敏感；I：中介；R：耐药；CLSI：临床和实验室标准协会；EUCAST：欧洲抗菌药物敏感性测试委员会

结果和后续

第五天复查血培养结果为阴性，证实菌血症已清除，降钙素原水平下降约80%。第五天胸部影像学检查显示影像学改善（图2）。开始每日进行自主呼吸试验，第七天成功拔管。第八天停用血管加压药，患者转入普通内科病房。

图 2：第5天床旁胸部X光片

影像显示双侧肺部实变影减少，肺部通气改善，提示肺炎正在消退。

随着临床症状持续改善和微生物学检查结果转阴，根据药敏试验结果和抗菌药物管理原则，在患者出院前逐步降低抗菌药物治疗强度。患者于入院第11天病情稳定出院，并进行了适当的随访。

讨论

本报告重点阐述了免疫功能低下宿主中鲁氏不动杆菌感染的关键临床原则。鲁氏不动杆菌菌血症与耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌呼吸道感染在时间上的紧密关联，反映了在代谢应激环境下宿主免疫功能障碍与微生物致病性之间复杂的相互作用。

鲁氏不动杆菌作为一种新兴病原体

尽管传统上认为鲁氏不动杆菌（A. lwoffii）是一种定植于皮肤和口咽部的共生菌，但它在易感人群中引发侵袭性疾病的病例已日益增多。已报道的临床表现包括糖尿病患者的化脓性肝脓肿、合并免疫抑制患者的蜂窝织炎以及导管相关性血流感染。鲁氏不动杆菌的致病潜力似乎与宿主的免疫状态密切相关。在本例患者中，血糖控制不佳（糖化血红蛋白HbA1c 9.7%）并发糖尿病酮症酸中毒（DKA）可能导致代谢紊乱，进而损害先天免疫防御，这可能促进了从定植发展为侵袭性血流感染的过程。

糖尿病酮症酸中毒和细菌感染

糖尿病，尤其是并发糖尿病酮症酸中毒（DKA）时，是严重细菌感染的公认危险因素。约三分之一到一半的DKA病例是由感染诱发的，最常见的是肺炎和尿路感染。反之，DKA也会通过脱水、酸中毒和白细胞功能受损加重感染，形成感染和代谢不稳定的恶性循环。降钙素原可作为DKA中细菌感染的辅助标志物，需结合临床和微生物学数据进行解读。在本病例中，降钙素原水平显著升高，并在开始抗菌治疗后下降约80%，提示存在显著的细菌感染，且与临床症状的改善相关。虽然糖尿病和DKA由于短暂的免疫功能障碍而与感染易感性增加相关，但尚未确定糖尿病与鲍曼不动杆菌感染之间存在特定的流行病学关联；本病例中发现的微生物最好解释为危重病宿主中的机会性病原体。

慢性酒精使用的影响

慢性酒精滥用可能加剧了该患者的易感性和疾病严重程度。酒精相关的免疫功能障碍，包括中性粒细胞和巨噬细胞功能受损以及适应性免疫抑制，易导致严重感染。结合糖尿病酮症酸中毒（DKA）引起的代谢和炎症应激，这种损害可能促进了鲍曼不动杆菌菌血症和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎的发生。

耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌（CRAB）是现代临床实践中，尤其是危重患者治疗中面临的一项重大挑战。该菌的临床成功主要源于其在医院环境中持续存在的能力，以及通过表面黏附、生物膜形成、膜相关损伤机制和高效耐药基因（包括外排泵和β-内酰胺酶的产生）等多种手段逃避宿主防御的能力。这些特性使其被世界卫生组织列为重点关注病原体，其感染与高发病率、延长住院时间和高死亡率密切相关。

鉴于单药治疗疗效有限，严重耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的治疗越来越依赖于联合抗菌药物策略。目前的指南提倡个体化治疗方案，包括多粘菌素、替加环素、高剂量舒巴坦类药物或头孢地洛（如有），并根据感染的严重程度、部位和药敏模式进行选择。然而，最佳治疗方案仍是目前研究的重点。

与许多β-内酰胺酶抑制剂不同，舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有直接抗菌活性，其作用机制是通过与青霉素结合蛋白（尤其是PBP2）的高亲和力结合。因此，高剂量氨苄西林-舒巴坦已成为治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的基石药物，既可单独使用（对耐药菌株有效），也常与其他药物联合使用。临床研究和观察性数据支持在严重感染中使用氨苄西林-舒巴坦联合美罗培南和/或多粘菌素，这些方案与多粘菌素单药治疗相比，可提高微生物清除率，并在某些情况下改善临床疗效。

舒巴坦-度洛巴坦的研发是该治疗领域的一项重大进展。度洛巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，靶向A、C和D类酶，从而保护舒巴坦免受水解，并恢复其对耐药鲍曼不动杆菌菌株的活性。在ATTACK III期临床试验中，舒巴坦-度洛巴坦在治疗严重鲍曼不动杆菌感染方面显示出不劣于粘菌素的疗效，且肾毒性显著降低，使其成为在可及地区首选的治疗方案。尽管前景广阔，但在许多地区，其实际应用仍然有限。

在本病例中，分离出的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）仅对粘菌素敏感（MIC 2 µg/mL），因此需要采用多粘菌素类药物治疗方案。尽管多粘菌素B在药代动力学方面可能优于粘菌素甲磺酸钠，但治疗方案的选择反映了机构实验室的常规操作、药物目录的可用性以及药敏试验报告情况。观察到的良好临床疗效凸显了在治疗CRAB感染时早期鉴定病原体、进行耐药性分析以及及时启动针对性治疗的重要性。

混合鲍曼不动杆菌感染及其治疗意义

涉及多种不动杆菌的感染病例报道较少，但考虑到它们共享环境生态位和医院储存库，这种感染在生物学上仍然具有合理性。由于其共生特性和较低的毒力，鲁氏不动杆菌（A. lwoffii）常被认为是污染菌。然而，本例中，从入院时采集的两份需氧血培养中分离出洛氏不动杆菌，证实了真正的革兰氏阴性菌血症。随后在第三天从深部气管吸出物中分离出耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB），表明存在时间上不同的院内呼吸道感染。

两种病原体耐药谱的差异给治疗带来了挑战，美罗培南可有效治疗鲁氏不动杆菌菌血症，而粘菌素则用于治疗耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎。早期识别这两种感染、及时进行培养指导治疗以及持续的复查，最终取得了良好的临床疗效。

预后因素和临床结果

该患者预后良好，得益于多种因素，包括早期识别并积极治疗糖尿病酮症酸中毒（DKA）、及时启动广谱抗菌药物治疗并根据培养结果调整剂量、充分的ICU支持治疗以及密切的微生物学监测。无菌复查血培养证实菌血症清除，降钙素原水平下降也支持治疗反应。这些措施共同凸显了及时诊断、合理使用抗菌药物以及个体化治疗在合并鲍曼不动杆菌感染的危重患者中的重要性。本病例的特殊之处在于，一名DKA患者先后出现两种临床表现不同的鲍曼不动杆菌感染，且这两种感染的抗菌药物敏感性模式迥异。

结论

一名糖尿病酮症酸中毒（DKA）患者先后出现鲁氏不动杆菌（A. lwoffii ）菌血症和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）呼吸道感染，凸显了糖尿病相关免疫功能障碍与侵袭性鲍曼不动杆菌感染之间复杂的相互作用。患者既往慢性酒精滥用史可能加剧了免疫功能损害和代谢应激，进一步增加了其发生机会性感染的风险。本病例强调了通常为共生菌的鲍曼不动杆菌在代谢失代偿宿主中的致病潜力，并阐明了由具有显著不同抗菌药物耐药谱的微生物混合感染所带来的治疗挑战。临床医生应高度警惕伴有脓毒症的糖尿病危重患者中常见和不常见的鲍曼不动杆菌。及时进行微生物鉴定、全面的抗菌药物敏感性试验以及及时启动靶向治疗——并遵循抗菌药物管理原则——对于优化此类复杂感染的临床疗效至关重要。