2023年加拿大心血管学会关于QT间期延长患者管理的临床实践更新

摘要

心电图上的QT间期延长与一种名为尖端扭转型室性心动过速的室性心律失常风险增加相关，可导致晕厥、心脏骤停或猝死，或被误诊为癫痫发作。QT间期延长的原因可以是先天性的，以常染色体显性遗传方式遗传；也可以是短暂性和获得性的，通常由延长QT间期的药物或电解质异常引起。QT间期的自动测量可能不准确，尤其是在基线心电图异常时，建议手动校正。准确诊断先天性和获得性长QT综合征对于避免潜在致死性心律失常以及启动适当的治疗策略（如避免使用延长QT间期的药物、维持正常电解质水平，以及是否使用某些β-肾上腺素能阻滞剂）至关重要。

QT间期的生理学与测量

什么是QT间期？

心电图上的QT间期代表从心室去极化开始到复极化结束的时间，从而反映心室动作电位的持续时间（图1）。在细胞水平上，心肌动作电位以不同离子通道的依次协调为特征。对QT间期的生理影响包括心率、年龄、性别、循环儿茶酚胺和自主神经张力。后者的变化也是QT间期正常昼夜波动的原因。

QT间期的测量

由于自动测量QT间期普遍且易于使用，问题在于何时应使用手动测量。计算机对绝对QT间期和心率校正后的QT间期的测量可能不准确，尤其是在基线存在伪差、心率快速或不规则、QRS波增宽或ST-T波形态异常时。

QT间期从QRS波群起点延伸到T波终点。如下文“QT间期测量”部分所述，QT间期实际上并不是测量到T波的终点，而是测量到T波下降支切线与基线的交点。测量QT间期的问题包括：识别QRS起点（例如在预激综合征中）、识别T波终点、选择最佳导联测量QT间期，以及校正心率、QRS时限、性别和一天中时间的不同。当前的心电图机使用自动数字技术同时记录所有导联。在不同心电图导联中，QRS起点和T波终点看起来不同。因此，自动测量的QT间期通常比在单个导联中测量的QT间期更长。最常用的心率校正QT间期公式是Bazett公式，但在窦性心律不齐和心房颤动等情况下，R-R间期变异性增加时，该公式可能不准确。在这种情况下，重要的是使用具有代表性的R-R间期，而不是最长的QT间期和最短的R-R间期，因为后者会导致QTc的高估。

当计算机无法区分T波终点与TP段起点时，计算机测量的QT间期可能不准确。此外，由于QT间期包括QRS波群，当QRS增宽时需要进行调整。计算机不会根据性别调整QT间期的正常范围，而年轻和中年女性的QT间期较长。自动和手动测量QT间期均未考虑昼夜变化，也未考虑先天性长QT综合征患者中不存在QT延长的情况（隐匿表型）。自动测量的QT间期也可能因心电图设备和所用算法而异；因此，应使用同一台机器在安静环境、患者静息状态下进行系列自动QT间期测量。目前一般不推荐使用智能手表或手机等仅记录有限心电图信号的消费产品来测量QTc间期。尽管一些动态心电图技术现在允许测量QT间期，但这也有类似的局限性。

尽管QT延长程度很重要，但手动评估QT间期时，不同阅读者之间存在相当大的变异性。一种准确的手动方法是T波切线法。QT间期的测量从QRS波群起点开始，到T波下降支切线与基线的交点结束（图2）。U波不应包含在QT间期测量中，因为这会错误地延长QT间期，尽管在某些情况下（如先天性长QT综合征2型）可能难以区分ST段终点与U波。然而，在自动心电图上，阅读者可以同时看到所有12个导联中的相同偏转，这有助于区分有切迹的T波与U波。手动测量QTc的第一步是识别具有最长绝对QT间期的心电图导联，通常为V5或II导联；这两个导联都能很好地反映左心室激动，并且通常具有更容易测量的较大T波。将三个连续绝对QT间期的平均值和前面R-R间期的平均值（均以毫秒为单位）代入Bazett公式：QTc = QT / RR^(1/2)，以计算QTc。

Bazett公式在心率60-100次/分之间的准确性最高。Bazett公式的局限性包括：在心率>100次/分时对QTc校正不足，在心率<60次/分时校正过度。Fridericia公式：QTc = QT / RR^(1/3)在心率较慢时有类似局限性，在心率较快时准确性更高，然而Bazett公式仍然是临床实践中最常用的公式。尽管还有其他计算QTc的公式，如使用阈值来定义T波终点，但对此的讨论超出了本文的范围。

QT间期何时为延长？

QTc间期的正常值显示出重要的性别和年龄依赖性差异，在讨论QTc延长时应予以考虑。从出生到青春期开始，男孩和女孩的QTc正常范围相似，而青春期后，女性的QTc值长于男性，这归因于激素变化。然而，种族和民族背景与QT间期的变化无关。男性和女性的正常、临界和延长的QTc间期总结于表1。值得注意的是，正常人群QTc分布的上限与长QT综合征患者分布的下限之间存在重叠（图3）。对于QTc的正常、临界和异常界限尚无一致共识。然而，共识是：在不存在影响准确QTc测量的主要限制的情况下，青春期后男性QTc ≥ 450 ms或女性QTc ≥ 460 ms应被视为临界延长。男性的第99百分位数为QTc 470 ms，女性为480 ms。QTc值达到或超过这些水平应视为延长。但需要注意的是，仅QTc延长不足以诊断长QT综合征。QTc ≥ 500 ms与室性心律失常风险增加相关。在不明原因晕厥、癫痫发作、心脏骤停复苏成功或不明原因猝死家族史的背景下，务必寻找QT延长。注意，心脏骤停和复苏后数天内QT间期可能延长，因此需要系列心电图以避免过度诊断长QT综合征。心电图上QTc延长的评估算法见图5。

尽管量化QT间期持续时间很重要，但也应审查T波的形态，因为先天性长QT综合征患者可能出现异常T波形态。例如，1型长QT综合征患者通常有宽基底T波，而2型长QT综合征患者更可能出现低电压、双相、有切迹的T波，3型长QT综合征患者可能有晚发T波。

实用技巧：QT间期的测量

1. 当心律不规则、QRS增宽或ST-T波形态异常时，自动测量的绝对QT间期和心率校正后的QT间期可能不准确，因为计算机难以定义T波终点。
2. 要手动测量QT间期，使用最大斜率或切线法定义T波终点，理想情况下在V5或II导联中进行。
3. 在不明原因晕厥、癫痫发作、心脏骤停复苏成功或不明原因猝死家族史的背景下，寻找QT延长。
4. 心脏骤停后立即测量QT间期可能不可靠，因为存在降温、心肌和中枢神经系统损伤，因此需要系列心电图以避免过度诊断长QT综合征。

实用技巧：QT间期的临床解释

1. 在不存在影响准确QTc测量的限制的情况下，QTc ≥ 480 ms通常被视为明确异常，QTc ≥ 500 ms与室性心律失常风险增加相关。
2. 在解释轻度QTc延长但心电图其他正常时，临床相关性很重要。考虑是否存在相关的临床因素，例如……
3. 如果QTc间期看似正常但病史提示可能为先天性长QT综合征（例如家族史），考虑额外检查如运动负荷试验以检测潜在的复极化异常。这可能代表具有隐匿性QT延长的长QT综合征（参见下文“先天性长QT综合征的诊断”部分）。
4. 除了QTc的长度外，还要考虑T波的形态，因为异常T波形态与先天性长QT综合征相关。

先天性长QT综合征的诊断

先天性长QT综合征是由负责心脏复极化的离子通道异常引起的，因此被认为是一种通道病。有3种公认的常染色体显性遗传原因，以及14种证据较少的罕见基因。先天性长QT综合征1-3型分别称为LQT1、LQT2和LQT3，患病率分别为>50%、35%-40%和10%-15%。它们分别由KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因异常引起，影响钾电流I_Ks和I_Kr（hERG）以及钠电流I_Na。大约15%-20%的临床先天性长QT综合征患者没有已知的变异，在遗传上难以捉摸。

大多数晕厥患者没有长QT综合征。相反，并非所有临床长QT综合征患者都会出现症状。然而，即使没有症状，长QT综合征患者也可能受益于β受体阻滞剂治疗和预防措施，如避免使用延长QT间期的药物和维持正常电解质水平（参见下文“先天性长QT综合征的管理”部分）。重要的是要记住，除了长QT综合征之外，还有其他原因可导致心律失常性晕厥。这些包括其他原发性电疾病，如Brugada综合征（另一种具有异常心电图的家族性通道病）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速和特发性心室颤动，以及由缺血性和结构性心脏病及心肌病引起的心律失常。因此，重要的是要识别谁以及何时应调查相关症状，以及何时转诊进行专家评估。

何时应担心未确诊的先天性长QT综合征？

先天性长QT综合征可能是不明原因晕厥、癫痫发作、心脏骤停或猝死的原因，如果不采用全面的诊断方法，可能会被忽视。筛查先天性长QT综合征（或任何其他原发性电疾病）的第一步是详细的索引患者病史，包括事件发生时的具体情况，以及家族史。对于因不明原因晕厥或新发癫痫发作而到急诊科就诊的患者，评估心电图上的QT间期以考虑先天性长QT综合征作为其表现的可能原因非常重要。需要询问家族中看似不相关的事件，这些事件可能由心律失常解释，如不明原因的溺水、突发致命性事故和无诱因的癫痫发作，尤其是对抗癫痫药物难治的情况。记得在后续就诊时询问家族史，因为在与家庭成员交谈后可能会出现新的信息。索引患者中由肾上腺素能情况（如劳累或运动、强烈情绪或突然的巨大噪音）触发的晕厥或先兆晕厥应被视为“红色警报”。某些罕见形式的先天性长QT综合征可能与耳聋或肌无力相关。

第二步包括心电图记录，准确测量QT间期并随后校正心率。进一步检查应包括运动平板试验（成人恢复期记录延长至6分钟，儿童延长至10分钟），这可以在静息心电图QTc正常或临界的情况下揭示恢复期异常的QT延长。T波形态和ST段对运动的反应可能有助于识别基因型。

先天性长QT综合征患者能否具有正常的QT间期？

多达三分之一的携带已证实致病或可能致病变异的先天性长QT综合征患者，由于自主神经系统的昼夜波动以及健康人群QTc间期上限与长QT综合征患者之间的重叠，其静息心电图QT间期正常（图3）。由于静息心电图上可能存在“QT隐匿”，在调查疑似先天性长QT综合征时，获取系列心电图记录和运动平板试验非常重要。运动试验可以揭示异常的QT动力学，是长QT综合征临床诊断的金标准。对于有长QT综合征家族史且已确定致病变异的患者，基因检测是其诊断评估的重要组成部分。

运动心电图试验

疑似先天性长QT综合征患者的主要诊断检查是平板运动试验。这包括“站立心电图试验”以激发QT间期的反常延长和QTc值的显著延长。从仰卧位转换到站立位时，QT间期通常会延长。在先天性长QT综合征中，站立时的QT延长通常在心率恢复后持续存在，但尚未建立宣布试验异常的阈值。需要注意的是，站立心电图试验尚未被证明对儿童和青少年具有诊断价值。4分钟恢复期心电图是平板运动试验中最有用的心电图，恢复期4分钟时QTc ≥ 480 ms已被纳入改良Schwartz评分诊断标准（见下文）。然而，仅要求进行旨在诊断冠状动脉疾病的常规平板试验是不够的。开单医生必须明确说明指征是“排除长QT综合征——寻找异常的QT延长，尤其是在站立位和运动后4分钟心电图上”。如果对解释有疑问且怀疑程度高，则应在心脏中心进行或审查该试验，在整个试验过程中（包括站立早期）每分钟进行一次12导联心电图。在运动期间，1型长QT综合征患者的QTc间期通常延长，并在恢复早期保持延长。2型的特点是运动早期和恢复晚期QTc值延长，但在运动高峰期和恢复早期可能正常（图6）。在LQT3中，QT间期在运动期间通常没有显著变化，在其他较罕见的先天性长QT综合征基因型中没有确定的特定模式。

实用技巧：先天性长QT综合征的诊断

1. 先天性长QT综合征中QTc间期正常或临界异常很常见，不能用于排除该病。这称为“隐匿性QT延长”。
2. 先天性长QT综合征患者通常有异常的T波形态。
3. 运动负荷试验，尤其是4分钟恢复期心电图，是揭示先天性长QT综合征中QT延长的首选诊断检查。明确说明试验指征是“排除长QT综合征——寻找异常的QT延长，尤其是在站立位和运动后4分钟心电图上”。

整合诊断信息，包括基因检测

需要采用整体方法诊断先天性长QT综合征，考虑先天性长QT综合征的验前概率以及临床和遗传学发现。为了考虑众多因素，推导出先天性长QT综合征概率或Schwartz评分以促进诊断（表2）。该评分对心电图表现、运动试验、临床和家族史以及可用时的基因检测进行打分，以产生低、中或高的疾病概率。基因检测在基因阳性先证者的无症状亲属中特别有用。然而，仅依赖基因数据可能导致过度诊断或诊断不足，因为大约15%的先天性长QT综合征病例在遗传上难以捉摸，并且最近的数据表明，罕见变异作为致病因素的作用较弱。最后，在先证者确诊先天性长QT综合征后，建议对所有一级亲属进行级联家族筛查，包括病史、静息和运动心电图以及适当的基因检测。

越来越多的证据表明，过去30年中与单基因先天性长QT综合征相关的许多遗传变异本身并不足以导致该综合征。事实上，只有长QT综合征1-3型得到了强有力的遗传证据支持。人群水平的基因组数据库显示，许多偶然检测到长QT综合征变异的明显健康个体从未发展为临床疾病。这意味着“阳性”遗传变异并不等同于临床诊断，尤其是在表型缺失的情况下。然而，如果先证者的家庭成员被发现携带已证实致病的长QT综合征变异（如长QT综合征1-3型），则即使没有阳性表型，也应视为患有先天性长QT综合征并按此管理。此外，尽管经过广泛评估，当遗传学发现无法支持或反驳诊断时，一些基因和变异仍然“意义不明确”。尽管有这些观察结果，临界异常的表型和基因型仍具有实际意义，例如建议避免使用延长QT间期的药物，并建议进行基于家族的心电图筛查以识别具有更清晰表型的亲属，这进一步强调了专家转诊的重要性。这种专家转诊的一部分包括在基因检测前由遗传咨询师进行评估。这是管理包括长QT综合征在内的遗传性心律失常综合征患者的重要组成部分。

实用技巧：先天性长QT综合征的基因检测

1. 有3个具有强证据支持先天性长QT综合征的常染色体显性基因（1-3型）和（目前）14个证据较弱的罕见基因。
2. 一些临床先天性长QT综合征患者没有已知的变异（遗传上难以捉摸的长QT综合征）。
3. 许多先天性长QT综合征患者永远不会出现症状，但仍建议避免使用延长QT间期的药物。
4. 怀疑或确诊先天性长QT综合征的患者应转诊至遗传性心律失常或心脏病遗传学门诊（加拿大可访问heartsinrhythm.ca，国际可访问 www.sads.org）。
5. 当先证者发现致病变异时，应为一度亲属提供基于基因型的级联筛查结合临床表型分析；对于基因型阴性的先证者，应通过临床评估（病史、静息心电图和运动试验）为一级亲属提供筛查。

先天性长QT综合征的管理

β-肾上腺素能阻滞剂

先天性长QT综合征药物治疗的基石是β受体阻滞剂，它可显著降低心律失常事件的风险。非选择性β受体阻滞剂（如纳多洛尔和普萘洛尔）比β-1选择性药物（尤其是阿替洛尔和美托洛尔）提供更好的保护。尽管纳多洛尔是事件中高风险个体（尤其是静息QTc ≥ 500 ms和/或有既往事件者）的首选β受体阻滞剂，但副作用（包括疲劳）可能发生，尤其是在开始用药时。被认为事件风险较低的患者可以用比索洛尔治疗，后者通常耐受性更好，尽管它是β-1选择性的，但突破性事件很少见。一些患者可能因担心抑郁而不愿服用β受体阻滞剂，但应鼓励他们，因为最近的荟萃分析不支持这种关系。尽管长QT综合征门诊的大多数患者耐受作为首选治疗的β受体阻滞剂，但有些人会出现副作用。这为讨论长QT综合征的替代疗法（如心脏去神经支配、美西律、起搏和仅预防措施，如关于运动的共同决策以及避免使用延长QT间期药物的重要性）开启了对话。需要注意的是，β受体阻滞剂对绝对QT间期的改变很小，尤其是在心率60-100次/分时。从低剂量开始逐渐加量有助于减少不耐受。成人纳多洛尔的常规剂量为1-1.5 mg/kg，每日一次，儿童每日一次或两次，但这主要由遗传性心律失常门诊的专家管理。

避免使用延长QT间期的药物

尽管β受体阻滞剂对心律失常提供了极好的保护，但避免使用延长QT间期的药物仍然是必须的。在接受β受体阻滞剂的患者中，突破性事件的主要原因是β受体阻滞剂不依从和使用延长QT间期的药物（图7）。避免使用延长QT间期的药物可能具有挑战性，因为涉及的药物很多，包括许多用于焦虑和抑郁的药物。同样重要的是要认识到，这可能是许多被认为无害的药物（如大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素）的不良反应。强烈建议患者告知其主治医生和药剂师这一禁忌症。让先天性长QT综合征患者了解如何检查药物安全性非常重要。

生活方式调整，包括运动建议

先天性长QT综合征中的生活方式行为也是重要的考虑因素。基因型特异性触发因素包括：LQT1中的一般运动和特别是游泳，以及LQT2中的突然巨大噪音和惊吓（如闹钟）。以前的指南建议应避免涉及超过轻度有氧活动的运动。幸运的是，随后的工作表明，在大多数接受β受体阻滞剂优化管理的患者中，运动和甚至竞技体育的风险较低。对于参与竞技体育，建议患者、家属及其遗传性心律失常专家共同决策。尽管突破性事件很少见，但自动体外除颤器应作为个人运动安全设备的一部分，教练应了解患者的情况，并应制定心脏骤停时的复苏计划。

β受体阻滞剂治疗、避免使用延长QT间期的药物以及适当的生活方式调整策略为大多数受影响个体提供了有效预防恶性室性心律失常的保护。少数患者患有更严重形式的疾病，可能仍有风险，因此需要考虑其他治疗方式，包括美西律、左心交感神经去支配术、永久性心房起搏和植入式心脏复律除颤器治疗。ICD植入具有不适当电击和设备相关并发症的显著风险，尤其是在患有遗传性心律失常综合征的年轻患者中。因此，在该患者群体中，仅在仔细考虑后才植入ICD。

特殊情况，包括手术和妊娠

在为已知长QT综合征患者计划手术时，麻醉医生需要确保围手术期继续使用β受体阻滞剂，电解质正常化，并避免使用某些药物（如挥发性麻醉药七氟烷和去极化神经肌肉阻滞剂琥珀胆碱），这些药物可延长QT间期。

在妊娠期，一些研究表明使用β受体阻滞剂可能与宫内生长受限的小风险相关，但该风险被认为很低，并且远小于在需要时放弃β受体阻滞剂的致心律失常风险。建议长QT综合征患者在受孕、妊娠、分娩和产后期间继续使用β受体阻滞剂，并且β受体阻滞剂治疗在母乳喂养期间也被认为是安全的。应避免在妊娠期间将β受体阻滞剂转换为美托洛尔的做法。纳多洛尔或普萘洛尔是长QT综合征首选的β受体阻滞剂，因为使用美托洛尔和阿替洛尔时会有更多的心脏突破性事件，并且应在整个妊娠期间继续使用。足月时使用任何β受体阻滞剂可能导致新生儿β-肾上腺素能受体阻滞，因此应监测新生儿的心动过缓、低血压和低血糖。阴道分娩被认为是安全的，但应提供充分的镇痛，并应尽量减少产程持续时间，以避免长期和极端的肾上腺素能激增。尚未证明妊娠期间心律失常风险增加；然而，在LQT2患者的产后期间已发现风险升高。对于需要麻醉剂的手术，应采取预防措施，确保患者不暴露于延长QT间期的药物，并且在围手术期不错过β受体阻滞剂剂量。

尖端扭转型室性心动过速的治疗

QT间期延长会增加一种称为尖端扭转型室性心动过速的多形性室性心动过速的风险。尖端扭转型室性心动过速的常见原因包括药物引起的获得性QT延长，但也包括腹泻或营养不良导致的低钾和/或低镁水平，以及先天性长QT综合征。典型心电图如图8所示。长QT综合征中大多数尖端扭转型室性心动过速发作是自限性的，导致晕厥或作为孤立的临床事件发生，但偶尔会恶化为心室颤动。幸运的是，心律失常风暴非常罕见。在心律失常风暴发生时，管理包括β受体阻滞剂、停用延长QT间期的药物、纠正电解质异常，以及可能采用超治疗水平的镁剂。胺碘酮和普鲁卡因胺可有效用于常规折返性室性心动过速，但不应专门用于由QT间期延长引起的尖端扭转型室性心动过速或心律失常风暴，因为它们会进一步延长QT间期。在显著心动过缓的情况下，特别是获得性长QT综合征，可使用经静脉起搏或异丙肾上腺素，而对于先天性长QT综合征，可因其抗肾上腺素能作用使用β受体阻滞剂。心动过缓和长QT综合征延长复极并易导致尖端扭转型室性心动过速。尖端扭转型室性心动过速由引起收缩后间歇的室性早搏引发，从而导致功能性心动过缓。β受体阻滞剂可防止触发导致长/短间期的室性早搏的肾上腺素能激增。

实用技巧：先天性长QT综合征的管理

1. 药物治疗的基石是β受体阻滞剂，优选纳多洛尔或普萘洛尔。心脏节律设备如起搏器和ICD很少需要。
2. 通过缓慢加量提高β受体阻滞剂的耐受性，最终剂量基于耐受性或运动心率受抑制情况。
3. 避免使用延长QT间期的药物并教育患者。
4. 大多数尖端扭转型室性心动过速发作是由于β受体阻滞剂不依从或使用延长QT间期的药物。
5. 尖端扭转型室性心动过速和心律失常风暴应采用β受体阻滞剂、停用延长QT间期的药物、纠正电解质异常、增加镁剂、利多卡因，以及有时采用经静脉起搏进行管理。胺碘酮和普鲁卡因胺是禁忌的，因为它们进一步延长QT间期并促进心动过缓。

获得性长QT综合征

获得性长QT综合征是由增加动作电位持续时间的离子通道获得性改变引起的。大多数获得性长QT综合征病例源于延长QT间期的药物（阻断I_kr离子通道）和/或电解质异常（表3）。因此，几乎所有新药都会对其引起QT延长的倾向进行全面评估，通常与阳性对照（如单剂量莫西沙星，一种阻断I_kr离子通道的抗生素）进行比较。QT延长和尖端扭转型室性心动过速也可能通过晚期钠电流增加而发生，这与药物开发相关，也可能进一步解释不同致心律失常药物之间尖端扭转型室性心动过速风险的明显差异。许多抗抑郁药和抗精神病药通过阻断多个心脏离子通道延长心脏动作电位，引起对QT延长和尖端扭转型室性心动过速风险的担忧。

电解质异常（低钾血症、低镁血症和低钙血症）、由窦性心动过缓或房室传导阻滞引起的严重心动过缓、甲状腺功能减退和亢进以及低温是获得性长QT综合征的公认原因，或者是药物诱导的长QT综合征风险中的促成因素。请记住，心脏骤停后测量QT间期可能因其他因素（包括心肌和中枢神经系统损伤）而不准确。其他较少见的获得性长QT综合征病因包括Takotsubo心肌病和运动训练诱导的获得性长QT综合征，其中相当一部分高水平运动员在停止训练后心电图正常化。自身免疫和炎症性疾病也被报告可延长QT间期，部分原因是抗Ro/SSA抗体直接抑制I_Kr。

当QTc超过500 ms或药物使QTc增加>60-70 ms时，尖端扭转型室性心动过速的风险增加，尤其是在这种增加快速发生时。女性是获得性长QT综合征患者心律失常的公认风险因素。出现显著QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的患者通常有多个风险因素，包括存在基础心脏病、心外疾病、电解质失衡、延长QT间期的药物、炎症和抗Ro/SSA抗体。图9显示了一名接受延长QT间期药物治疗且伴有低钾血症的女性的QT延长。

尽管许多药物类别与获得性长QT综合征相关，但类别内存在重要的风险差异，值得一提（表4）。例如，在大环内酯类抗生素中，红霉素的致心律失常性最高，阿奇霉素最低。相反，在不同的氟喹诺酮类抗生素中，没有一种是安全的。然而，抗生素中存在安全的替代品，如青霉素类和头孢菌素类。在抗精神病药物中，齐拉西酮、伊潘立酮、阿塞那平、氨磺必利等的风险最高，而阿立哌唑、氯氮平和鲁拉西酮的风险可忽略不计。同样，在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药中，西酞普兰和艾司西酞普兰的风险似乎最高，而帕罗西汀和舍曲林的风险可忽略不计。然而，在中枢神经系统药物中，用于注意缺陷多动障碍的兴奋剂通常是安全的。止吐药可能延长QT间期，对于易感个体的低风险替代品包括阿瑞匹坦和地塞米松。直观地说，给定药物的QTc延长风险部分取决于剂量。

在给药前检查复杂的药物相互作用或潜在的QT延长非常重要。如果存在严重电解质紊乱、如果已经在接受延长QT间期的药物、或者在开始使用高风险延长QT间期的药物时，应考虑在启用延长QT间期的药物前进行心电图检查（表5）。对于有多个QT延长风险因素的患者（例如，将利尿剂与索他洛尔联合使用时，注意低钾血症和低镁血症的潜在可能），建议谨慎。许多可延长QTc的药物在肾功能不全时会蓄积，需要减量以避免引起尖端扭转型室性心动过速。例如喹诺酮类抗生素（如环丙沙星）和三唑类抗真菌药（如氟康唑），以及许多抗心律失常药物（如索他洛尔）。

在大多数获得性长QT综合征病例中，停用致病药物和/或纠正其他促成因素后，QT间期恢复正常。当QT间期未恢复正常时，应考虑潜在的遗传原因。基因多态性也可能增加发生药物相关性心律失常的风险。例如，存在于1%-2%人群中的KCNE1或2基因多态性可能与使用延长QT间期的药物（如奎尼丁或磺胺甲噁唑/甲氧苄啶）相关的尖端扭转型室性心动过速风险相关。

何时应对可能延长QT间期的药物进行心电图检查？

尽管某些药物如索他洛尔和多非利特需要在开始前进行心电图检查，但对于大多数具有QT延长潜力的药物，心电图检查并非常规要求。在临床实践中，对每位开始使用可能延长QT间期药物的患者进行心电图检查既不切实际，效益也低，因此需要结合药物、剂量以及其他可能影响QT延长风险的因素进行风险分层和临床判断。在低风险情况下，例如，一个其他方面健康的患者正在服用或即将开始服用低风险的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如舍曲林），并且没有其他药物或疾病相关的QTc延长原因，则很少需要常规心电图监测。相反，如果您计划开始使用或增加高风险的QTc延长药物（如美沙酮），尤其是在QTc临界延长的患者中，则应在每次剂量改变后进行心电图检查。对于已经在服用QTc延长药物的患者，如果您想添加另一种也延长QTc的药物（如喹诺酮类抗生素），通常优选考虑不延长QTc的替代药物（如适当的青霉素或头孢菌素类抗生素），而不是仅仅监测心电图。当患者正在服用QTc延长药物时，应监测电解质和肾功能，尤其是如果患者正在服用利尿剂，或者由于急性或慢性疾病导致肾功能受损。

实用技巧：获得性长QT综合征的管理

1. 获得性长QT综合征通常由延长QT间期的药物或电解质紊乱引起。常见药物包括抗抑郁药/抗精神病药、抗生素和抗心律失常药。记住“anti”类——抗生素（大环内酯类和氟喹诺酮类）、抗真菌药、抗心律失常药、抗精神病药/抗抑郁药、止吐药、镇痛药（包括美沙酮和曲普坦类），以及其他杂类（包括氯喹）。在给药前检查复杂的药物相互作用或潜在的QT延长。
2. 在引起心律失常的风险方面，延长QT间期的药物存在重要的类别内差异（例如，在大环内酯类抗生素中，红霉素风险最高，阿奇霉素最低；在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药中，西酞普兰和艾司西酞普兰风险最高，帕罗西汀和舍曲林风险可忽略不计）。相反，抗生素中存在安全的替代品，如青霉素类和头孢菌素类，中枢神经系统药物中，用于注意缺陷多动障碍的兴奋剂通常是安全的。
3. 当QTc超过500 ms或药物使QTc增加>60-70 ms时，尖端扭转型室性心动过速的风险增加，尤其是在这种增加快速发生时。
4. 女性和老年人以及存在基础结构性心脏病的患者发生获得性长QT综合征的风险更高。
5. 如果存在电解质紊乱、如果已经在接受延长QT间期的药物、或者在开始使用高风险延长QT间期的药物时，应考虑在启用延长QT间期的药物前进行心电图检查。
6. 对于有多个QT延长风险因素的患者（例如，将利尿剂与索他洛尔联合使用时，注意低钾血症和低镁血症的潜在可能），建议谨慎。
7. 如果去除或纠正诱因后QTc未恢复正常，应排除潜在的先天性长QT综合征。

儿科考虑因素

胎儿和婴儿表现

先天性长QT综合征的首发表现可能在子宫内。大约50%受先天性长QT综合征影响的胎儿静息心率较低。尽管如果家族中存在与疾病相关的已知致病突变，可以在产前启动先天性长QT综合征筛查，但更常见的是在出生后评估孩子。当有胎儿指征或先天性长QT综合征家族史时，出生后获取心电图非常重要。

尽管心电图（尤其是在出生后第一周）即使在健康新生儿中也可能显示一过性QT间期延长，但这种现象是由于各种校正公式的不准确性和测量困难，而不是真正的QT间期延长。我们建议在出生后2-3周重复心电图，以克服这些混杂因素。在有先天性长QT综合征指征的新生儿中，决定是否开始使用β受体阻滞剂治疗基于绝对QT延长程度和诊断的强度。当QTc > 500 ms时，建议启动β受体阻滞剂，同时进行进一步检查，包括父母筛查。这很重要，因为婴儿猝死综合征可能是先天性长QT综合征的不常见表现。在新生儿期，普萘洛尔混悬液以2-4 mg/kg/天的剂量分3次给药。也建议进行确认性基因检测，因为对于常见涉及的基因，存在基因型特异性治疗、预后和随访。

通常建议先天性长QT综合征婴儿进行母乳喂养。重要的是审查母体药物，确保没有通过母乳转移的延长QT间期的药物。β受体阻滞剂可能掩盖新生儿低血糖的症状并引起低血糖。接受β受体阻滞剂的婴儿应避免长时间禁食，因为禁食可诱发低血糖。这在并发疾病期间通常是一个问题。

儿童期表现

对于父母患有临床先天性长QT综合征但未确认遗传原因的儿童，随着孩子成熟，重新评估先天性长QT综合征的可能性很重要。建议在学校入学年龄左右进行一次重新评估，并在孩子能够完成运动试验时（约8-10岁）再进行一次。在整个儿童期，1型先天性长QT综合征男孩的事件风险高于女孩，而成年期1型和2型先天性长QT综合征女性的风险高于男性。女性青少年在青春期后（12-14岁）QT间期更长。由于表型演变和混淆症状的发展，在青春期进行重新评估是合理的。

当年轻患者在急诊科或神经科首次被诊断为癫痫，尤其是对抗癫痫药物难治时，重要的是查看心电图上的QT间期，以确保没有提示潜在先天性长QT综合征的显著QTc延长。所有诊断或怀疑先天性长QT综合征的儿科患者应转诊至专门的儿科心脏病门诊。

反射性或血管迷走性/血管抑制性晕厥在青春期前快速生长期达到第一个高峰，常常导致多次随访心电图，即使没有令人信服的病理性心律失常病史。急诊科心电图上的QTc间期与随访心电图相比可能存在差异。这种差异可能导致健康反射性晕厥患者被终身误诊为先天性长QT综合征。需要进行随访心电图、详细病史和专家咨询，以避免先天性长QT综合征的错误诊断。在儿科年龄组中，运动试验可能难以解释。如果尽管表现不典型（如血管迷走性晕厥或心悸），仍不能轻易排除先天性长QT综合征，通常建议在做出诊断前倾向于密切随访。专家可以在真正不确定的情况下审慎使用基因检测，但必须深思熟虑地进行，因为临界遗传学发现也很常见。大多数这些临界情况不代表先天性长QT综合征，不需要β受体阻滞剂治疗。

饮食失调在青少年中很常见，是另一种识别出复极化异常的情况。电解质补充和再喂养方案对于预防心律失常很重要。然而，这些患者通常不需要β受体阻滞剂。治疗应集中于解决潜在的饮食失调。

大多数儿科患者（从新生儿到青少年）患有先天性长QT综合征，可以采用与成人相似的β受体阻滞剂治疗并避免使用延长QT间期的药物。心脏节律设备很少需要。大多数突破性心律失常事件是由于β受体阻滞剂剂量不足或漏服，或处方了延长QT间期的药物。在发现药物依从性问题的患者中，重要的是让专门的儿科心脏病门诊参与，以获得治疗优化建议。

运动限制的作用存在争议。健康的活跃生活方式对儿童正常发育很重要，并且缺乏证据支持对已治疗的先天性长QT综合征患者进行活动限制。建议对体育参与采用共同决策方法，包括获得药物、社区对心肺复苏和自动体外除颤器可用性的认识，以及支持活动的安全计划。然而，作为1型先天性长QT综合征特定触发因素的游泳，应始终在直接监督下进行。

实用技巧：儿科患者的管理

1. 由于心率较快、窦性心律不齐以及年龄和激素因素，儿童QT间期测量具有挑战性，可能需要系列心电图才能做出诊断。
2. 反射性或血管迷走性/血管抑制性晕厥在青春期前快速生长期很常见，可能导致系列心电图和过度诊断先天性长QT综合征。
3. 大多数先天性长QT综合征儿科患者可以通过β受体阻滞剂和避免使用延长QT间期的药物进行管理。心脏节律设备很少需要。大多数突破性心律失常事件是由于β受体阻滞剂剂量不足或漏服，或处方了延长QT间期的药物。
4. 体育活动可通过安全计划（包括获取自动体外除颤器和监督，特别是在游泳时）来促进。
5. 儿童的基因检测需要在启动检测前进行专家指导，以便获得适当的知情同意和对阳性结果的应对指导。

结论

医生经常面临QT间期临界或显著延长的患者。准确评估QT间期，同时了解导致QT延长的因素和条件，对于优化患者管理和最小化患者风险非常重要。此外，先天性长QT综合征患者与健康患者之间的重叠使得关于谁需要进一步检查、诊断和治疗的决定成为重大挑战。在评估这些患者时，重要的是考虑本文中包含的实用技巧（关键学习要点总结于表6）。请记住，当怀疑或诊断出遗传性心律失常综合征时，强烈建议转诊至遗传性心律失常或专门的心脏遗传学门诊。

表1. QTc间期的正常值

QTc：心率校正后的QT间期。

表2. 改良先天性长QT综合征诊断评分

先天性长QT综合征诊断评分 > 3分。

表3. 延长QT间期的药物示例

表4. QTc延长风险的类别内差异

SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；5-HT3：5-羟色胺3受体拮抗剂。

表5. 导致QTc延长的药物相互作用的机制示例

CYP：细胞色素P450；PPI：质子泵抑制剂。

表6. 关于管理QT间期延长患者的关键学习要点总结

1. 什么是QT间期？心电图上的QT间期代表心室去极化和复极化，对应于通过离子通道跨膜流产生的心肌动作电位。
2. 如何测量QT间期？使用II或V5导联，QT测量从QRS波群起点开始，到T波下降支切线与基线的交点结束。然后使用Bazett公式或其他公式对QT间期进行心率校正。男性QTc正常上限为<450 ms，女性为<460 ms，当≥480 ms时视为明确异常。QTc ≥ 500 ms与尖端扭转型室性心动过速风险增加相关。
3. QT间期延长的原因是什么？病理性QTc延长可以是先天性的（先天性长QT综合征）或获得性的（获得性长QT综合征），后者由延长QTc的药物、电解质异常或低温引起。
4. 什么是先天性长QT综合征？先天性长QT综合征主要由于常染色体显性突变（长QT综合征1-3型）引起，但也可能由较罕见的变异引起，有时未发现已知变异。
5. 何时应怀疑先天性长QT综合征？在不明原因晕厥（尤其是由运动、游泳或巨大噪音诱发时）、癫痫发作、心脏骤停复苏成功或不明原因猝死家族史的情况下，应考虑先天性长QT综合征。
6. 如何诊断先天性长QT综合征？一些正常患者的较长QTc与病理性延长之间存在重叠。病理性QTc延长，尤其是伴有异常T波，是诊断长QT综合征的关键，但一些先天性长QT综合征患者的QTc可能正常或“隐匿”。这最好通过运动试验来识别，以确定运动后心电图（通常在4分钟）上的QTc异常延长。
7. 如何治疗先天性长QT综合征？高风险患者使用纳多洛尔，低风险患者使用纳多洛尔或比索洛尔，同时避免使用延长QT间期的药物并维持正常电解质水平，可预防大多数患者的心脏事件。
8. 哪些药物会延长QT间期？常见的“抗”类药物（抗生素、抗真菌药、抗精神病药/抗抑郁药、止吐药、镇痛药以及辅助药物如美沙酮、曲普坦类和氯喹）可延长QT间期，但存在重要的类别内风险差异：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂中西酞普兰风险高于舍曲林，抗生素中环丙沙星和红霉素风险高于阿奇霉素，而头孢菌素类和青霉素类无风险。

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