机械心脏瓣膜抗凝患者危及生命的出血的处理

摘要

瓣膜性心脏病在美国十分常见，每年都有大量患者接受瓣膜置换手术。瓣膜假体主要分为机械瓣膜和生物瓣膜两种。机械瓣膜患者需要终身服用抗凝药物，例如华法林等维生素K拮抗剂。临床医生经常面临此类患者发生严重出血事件（如颅内出血或胃肠道出血）的难题。治疗方法包括使用维生素K补充剂、新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物浓缩物（PCC）来逆转华法林引起的凝血功能障碍，其中PCC是首选治疗方案。关于何时安全地恢复抗凝治疗，目前指南尚无明确规定，相关数据仅限于个案报告/病例系列。本文回顾了当前关于机械瓣膜患者出血管理以及在最大限度降低瓣膜血栓形成/血栓栓塞风险的情况下暂停抗凝治疗的安全时长的相关文献。

引言与背景

瓣膜性心脏病的流行病学

瓣膜性心脏病（VHD）在美国十分常见，其发病率随年龄增长而增加，估计患病率为2.5%。主动脉瓣狭窄、功能性二尖瓣反流和三尖瓣反流是老年人群中最常见的VHD 。VHD通常在出现症状前有较长的无症状期。根治性治疗方法包括经导管或外科瓣膜修复或置换。美国每年约有10万名患者接受瓣膜置换手术。

目前市售的瓣膜假体主要分为机械瓣膜和生物瓣膜两大类。瓣膜的选择取决于适应症、是否适合抗凝治疗、瓣膜的预期寿命以及患者的意愿。生物瓣膜通常由牛心包或猪主动脉瓣制成，这些组织会发生正常的退行性改变。因此，生物瓣膜的使用寿命通常只有10-15年，且往往需要再次手术。然而，生物瓣膜的主要优势在于无需长期抗凝治疗。另一方面，机械瓣膜的结构性退行性改变虽然罕见，但其血栓形成倾向极高，需要终身服用维生素K拮抗剂（VKA），例如华法林。

血栓栓塞风险

瓣膜置换术后血栓栓塞的风险取决于所用机械瓣膜的类型和解剖位置。三种基本类型的机械瓣膜包括笼式球瓣、倾斜盘瓣和双叶瓣。笼式球瓣的血栓形成风险最高，而双叶瓣的血栓形成风险较低。同样，由于二尖瓣口血流速度较慢，植入二尖瓣区域的瓣膜也具有更高的血栓栓塞风险。在未接受抗血栓治疗的情况下，机械心脏瓣膜患者发生严重栓塞（定义为需要手术治疗的外周缺血、遗留神经功能缺损或死亡）的风险约为每100患者年4例。仅使用口服抗血小板药物可将该风险降低至每100患者年2.2例，而使用口服抗凝剂则可进一步降低至每100患者年1例。血栓栓塞事件的其他危险因素包括心房颤动、既往血栓栓塞、左心室功能障碍或高凝状态。

抗凝治疗及其挑战

华法林

华法林是一种口服抗凝剂，它通过阻断维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX和X以及抗凝因子蛋白C和S的γ-羧化作用发挥作用。华法林的疗效通过国际标准化比值（INR）进行监测。首次服药后24-36小时才能观察到INR的变化[9]。目前尚无起始治疗的剂量建议，治疗方案应根据每位患者的具体情况制定，并进行INR的连续监测。最好设定一个单一的INR目标值，因为这样可以降低INR值持续接近目标范围上限或下限的可能性。对于无血栓栓塞风险因素的机械主动脉瓣患者，其目标INR应为2.5（2.0-3.0）；而对于伴有其他血栓栓塞风险因素（如房颤、既往血栓栓塞史、左心室收缩功能障碍或高凝状态）的机械主动脉瓣患者，其目标INR应为3（2.5-3.5）。华法林的治疗指数非常窄，INR受多种因素影响，包括华法林代谢的基因多态性、与食物和药物的相互作用以及患者的依从性。Pokorney等人发现，在美国房颤患者预后注册研究（ORBIT-AF）中，仅有59%的房颤患者的INR在治疗范围内。所有这些因素使得华法林治疗的管理对临床医生和患者来说都是一项挑战。

出血风险

国际血栓与止血学会抗凝控制小组委员会将非手术患者的大出血定义为：(i) 致命性出血和/或 (ii) 重要区域或器官的症状性出血，如颅内、脊髓内、眼内、腹膜后、关节内或心包内出血，或伴有筋膜室综合征的肌肉内出血，和/或 (iii) 导致血红蛋白水平下降 2 g/l 或以上，或导致输注两单位或两单位以上全血或红细胞的出血。

机械心脏瓣膜置换术后患者发生大出血的概率为每100人年0.34至2.91例。传统危险因素包括INR值高于治疗范围、年龄>75岁、高血压、既往卒中史、同时服用抗血小板药物以及既往出血史。常见出血部位包括胃肠道、泌尿道、颅内出血/硬膜下血肿和腹膜后出血。

华法林诱发凝血功能障碍的治疗

维生素K

维生素K是一种特异性逆转剂，能够以剂量依赖的方式恢复肝脏酶——维生素K环氧化物还原酶的活性。它可以口服、皮下或静脉注射。与口服或皮下注射相比，缓慢静脉注射（用25-50毫升生理盐水在15-30分钟内注射）效果更佳，因为其疗效更可预测，且INR值在4-6小时内即可快速下降。目前的制剂通常很少引起过敏反应。

根据2020年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南，对于无活动性出血且INR值高于治疗范围（>5.0）的机械心脏瓣膜置换术后患者，常规补充维生素K并不一定能从暂时停用维生素K拮抗剂（VKA）中获益。该建议基于一项系统评价，该评价表明补充维生素K虽然能增加死亡率和血栓栓塞的风险，但未达到统计学意义，且证据确定性仅为中等。对于正在接受四因子凝血酶原复合物浓缩物（4F-PCC）治疗的危及生命的出血患者，仅当一周内没有重启抗凝治疗的计划时，才建议静脉注射10 mg维生素K 。

新鲜冷冻血浆

新鲜冰冻血浆（FFP）来源于人血，含有所有凝血因子和蛋白质。它需要ABO血型匹配，且必须在输注前解冻，这可能导致从下单到患者接受输注之间最多有90分钟的延迟；1单位FFP含有1单位的特定凝血因子，因此需要15-30 ml/kg的血浆剂量才能充分逆转维生素K拮抗剂（VKA）的作用，但考虑到如此大的输注量，实际操作起来并不方便。临床实践中通常使用10-15 ml/kg的血浆浓度。血浆输注的潜在不良反应包括病原体传播风险、过敏反应、体液超负荷以及输血相关性肺损伤的风险。

凝血酶原复合物浓缩物

凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 提取自人血浆，仅含有纯化的维生素 K 依赖性凝血因子。未激活的三因子 (3F) PCC 含有 FII、FIX 和 FX，FVII 和蛋白 C、S 含量极低；而未激活的四因子 (4F) PCC 则含有 FII、FVII、FIX、FX 以及蛋白 C 和 S。它们以冻干粉末的形式在室温下储存，无需 ABO 血型相容性。目前，只有 4F-PCC 获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于华法林逆转，其单位体积内维生素 K 依赖性凝血因子的浓度是血浆的 25 倍。因此，4F-PCC 比血浆更受欢迎，因为它的输注量更小，输注速度更快。剂量根据国际标准化比值 (INR) 和体重确定。推荐剂量如下：INR 2 至 <4，25 U/kg；INR 4 至 6，35 U/kg；INR >6，50 U/kg。最大剂量为 5000 单位，体重上限为 100 公斤。另一种方案是，对于任何非颅内出血，固定剂量为 1000 单位；对于颅内出血，固定剂量为 1500 单位。

基于一些轶事数据，人们担心使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）会增加血栓栓塞事件的风险，这些数据表明，频繁接受3因子/4因子PCC治疗的血友病患者发生血栓栓塞事件的风险增加。然而，近期比较4因子PCC与血浆用于逆转维生素K拮抗剂（VKA）作用的试验显示，两组的血栓栓塞事件发生率相当。

华法林可以安全停用多久？

临床医生经常面临如何管理机械心脏瓣膜置换术后发生大出血患者的抗凝治疗这一难题。目前尚无大型前瞻性试验可供指导。我们回顾了既往涉及机械心脏瓣膜置换术后发生大出血患者的研究，结果总结于表1。

表 1：机械心脏瓣膜患者发生IC出血病例系列报告汇总

IC，颅内；GI，胃肠道；VTE，静脉血栓栓塞症

Kuramatsu 等人对 137 例出现颅内出血的机械心脏瓣膜患者进行了一项观察性研究，发现暂停抗凝治疗两周是安全的，仅应考虑在高危患者中提前恢复抗凝治疗。同样，Amin 等人回顾性观察了 12 例接受硬膜下血肿手术治疗的机械心脏瓣膜患者，并进行了平均 50 个月的随访。在该研究中，抗凝治疗平均暂停了两周。在此期间，未发生死亡或血栓栓塞事件，仅有两例患者出现硬膜下血肿复发。

Phan 等人回顾性评估了 52 例机械心脏瓣膜置换术后合并颅内出血患者的抗凝治疗管理情况，发现其中 28 例患者在术后 30 天内重新开始服用华法林，且未发生颅内出血复发。作者发现，金属瓣膜置换术后患者 30 天发生缺血性卒中的累积风险为 3%（95% CI，0%-8%）。然而，该研究组中 40% 的患者在术后 30 天内死亡，因此难以确定暂停抗凝治疗的安全持续时间。在另一项研究中，Wijdicks 等人得出结论，对于既往无全身性栓塞史的机械心脏瓣膜置换术后患者，可以安全地暂停抗凝治疗 1 至 2 周，且血栓栓塞风险极低。

在一项系统评价中，Romualdi 等人评估了颅内出血后重新开始抗凝治疗的最佳时机，并得出结论：抗凝治疗可以安全地暂停 14 天。相反，在一项荟萃分析中，AlKherayf 等人认为，目前缺乏高质量数据来表明颅内出血后重新开始抗凝治疗的最佳时机。

桥接还是不桥接

目前尚缺乏可靠的数据表明桥接治疗能显著降低血栓栓塞的发生率，而且大多数近期研究指出，与血栓栓塞相比，桥接治疗会增加大出血的发生率。Schulman等人回顾性观察了117例接受低分子肝素（LMWH）桥接治疗进行介入手术的患者。桥接治疗组的出血发生率更高，但两组均未发生血栓栓塞。有趣的是，他们发现手术本身是出血的独立危险因素，而LMWH的给药时间或剂量并非危险因素。在一项类似的前瞻性研究中，Daniels等人纳入了556例接受择期手术的机械心脏瓣膜置换术患者，研究了暂时停止抗凝治疗后血栓栓塞的发生率。作者发现，与血栓栓塞（0.9%）相比，三个月内大出血的累积发生率更高（3.6%）。ACC/AHA指南也建议，对于机械二尖瓣或机械主动脉瓣患者，以及存在任何血栓栓塞风险因素的患者，应在权衡出血风险与预防血栓栓塞获益后，根据个体情况进行围手术期桥接治疗。尽管这些研究并未纳入出血患者，但临床医生在权衡风险与获益后，应认真考虑对血栓栓塞高风险患者使用普通肝素或低分子肝素进行桥接治疗。

结论

总之，所有指南均建议尽早恢复抗凝治疗，但并未就安全暂停抗凝治疗的持续时间提供指导。目前也缺乏临床试验或前瞻性研究来指导此类情况，相关文献仅限于病例报告和病例系列。现有数据表明，对于出现大出血的患者，应使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）逆转INR，并且仅在计划一周内不打算重新开始抗凝治疗的情况下才给予维生素K。对于这些血栓栓塞风险极低的患者，华法林可以安全地暂停使用一到两周；而对于存在血栓栓塞风险因素的机械二尖瓣或机械主动脉瓣患者，一旦临床医生认为安全，就应立即开始治疗性抗凝治疗，并且在INR低于治疗范围时，他们也可能受益于桥接治疗。