背景
恶性高热（MH）是一种罕见的、危及生命的药物遗传性疾病，由使用挥发性麻醉剂（如七氟烷或地氟烷）以及去极化肌松剂琥珀酰胆碱诱发。MH危象表现为由这些药物引起的骨骼肌细胞内钙离子水平不受控制的激增所触发的高代谢反应。MH发病机制的关键因素包括位于肌浆网（SR）膜上的兰尼碱受体1（RYR1）和嵌入肌细胞膜的电压依赖性钙通道（Cav1.1）。
易患恶性高热（MH）的患者应严格避免接触诱发因素。对于这类患者，通常首选全静脉麻醉（TIVA）。瑞马唑仑是一种短效苯二氮卓类药物，用于全身麻醉的诱导和维持，也是TIVA的常用药物。我们已在细胞学研究中证实，在导致MH的RYR1突变细胞中，瑞马唑仑不会使细胞内钙离子浓度升高至临床应用浓度范围。此外，有报道称瑞马唑仑可安全用于疑似MH患者，但目前尚缺乏关于瑞马唑仑用于确诊MH患者的病例报告。在此，我们报告了首例经基因确诊的恶性高热病例，该病例使用瑞马唑仑进行全麻痹治疗，但未发生恶性高热。
病例介绍
一名72岁男性患者因慢性鼻窦炎入院，计划行内镜鼻窦手术和鼻中隔成形术。他此前曾接受过四次全身麻醉手术，均未发生不良事件。其中两次全身麻醉事件发生在另一家医院，其余两次手术均采用全静脉麻醉（瑞芬太尼和丙泊酚）。该患者长期服用降压药物。术前检查和实验室检查结果均在正常范围内，仅血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高至599 IU/L（男性参考范围：≤240 IU/L）。
该患者有恶性高热家族史。他的儿子30年前在接受安氟醚和琥珀酰胆碱全身麻醉时，因恶性高热危象发作而死亡，当时年仅5岁。他的儿子出现了不明原因的心动过速、呼吸急促、肌肉强直和体温升高。恶性高热危象导致心脏骤停，并在麻醉诱导3小时后死亡。
我们建议患者在预定的手术和基因分析抽血同时进行肌肉活检，以检测钙诱导钙释放（CICR）情况。患者已签署知情同意书，同意进行CICR和基因检测。
麻醉的准备工作按照欧洲恶性高热研究组（EMHG）的建议进行。备有初始剂量的丹曲林和蒸馏水，以便在出现恶性高热症状时立即使用。启动了包括无创血压、心电图、呼气末二氧化碳监测、脉搏血氧饱和度监测和双频指数（BIS）在内的标准监测设备，以及体温监测仪。麻醉开始时体温为36.1℃。采用静脉注射瑞马唑仑0.1 mg/kg、芬太尼50 μg和罗库溴铵50 mg进行全身麻醉诱导。术中通气模式为：潮气量480 mL，呼吸频率12次/分，吸呼比1:2。麻醉诱导后，呼气末二氧化碳分压（EtCO₂ ）为34.1 mmHg。采用持续输注瑞马唑仑和瑞芬太尼维持全身麻醉。瑞马唑仑的给药速率根据BIS值进行调整。使用肌松监测仪给予罗库溴铵10 mg。手术结束时，患者体温为36.0 °C，EtCO₂为33.7 mmHg。手术（包括肌肉活检）顺利完成，未出现恶性高热危象或严重低血压等并发症。术后10分钟内，患者无需使用拮抗剂（舒更葡糖钠或氟马西尼）即可自主苏醒。四次刺激反应比值大于90%，潮气量约为500 mL。随后拔除气管插管。返回普通病房前，给予氟马西尼0.2 mg以使其完全苏醒。术后恢复顺利，无高热、肌痛或尿色加深等症状。术后第1天，肌酸激酶（CK）水平轻度升高至786 IU/L。采用化学去膜肌纤维，根据Endo方法测定钙诱导钙释放率（CICR）。CICR率高于对照组。该结果提示，由于RYR1通道从肌浆网释放钙的功能增强，患者易患恶性高热（MH）。
采用全外显子组测序进行基因检测，并对24个与恶性高热相关的基因（包括RYR1和CACNA1S ）进行panel分析。在RYR1基因第39外显子中发现一个杂合变异（c.6502G>A，p.Val2168Met）。该错义变异经Sanger测序验证。美国临床遗传学和基因组学学会及分子病理学会（ACMG/AMP）和欧洲恶性高热遗传学会（EMHG）已将该变异描述为与恶性高热相关的致病性变异。未在RYR1或其他基因中检测到其他相关变异。
根据两项测试的结果，我们最终确诊该患者有恶性高热倾向。
讨论
通常情况下，丙泊酚全麻（TIVA）被用作易发生恶性高热（MH）患者的“无触发”麻醉方案。对于疑似MH患者，我们选择以瑞马唑仑为基础的TIVA进行全身麻醉。患者术中及术后均未发生MH或其他不良事件。我们成功对确诊MH患者实施了以瑞马唑仑为基础的TIVA，这凸显了其作为一种“无触发”麻醉方案的潜力。
瑞马唑仑是一种短效苯二氮卓类药物，可被组织酯酶快速水解。咪达唑仑（一种苯二氮卓类药物）以及瑞马唑仑均已证实对恶性高热易感人群安全，但其在此背景下的适用性研究较少。与咪达唑仑类似，瑞马唑仑可能对恶性高热患者安全。基础细胞实验表明，瑞马唑仑不会增强表达突变型兰尼碱受体RYR1的人胚肾细胞（HEK-293）中的Ca²⁺水平升高。尽管瑞马唑仑可增加从钙诱导钙释放率（CICR）加速患者（如本例患者）培养的肌管细胞中的Ca²⁺水平，但据报道，瑞马唑仑的浓度比临床浓度高80倍。此外，已有少数临床病例报道，在疑似恶性高热（MH）患者中，全身麻醉下安全使用瑞马唑仑。然而，这些病例并未最终确诊为恶性高热。据我们所知，这是首例通过基因检测和CICR检测确诊为恶性高热患者后，安全使用瑞马唑仑的病例报告。
此外，据报道，与丙泊酚全麻静脉输注相比，瑞马唑仑全麻静脉输注对心肌收缩力的影响较小，且接受瑞马唑仑治疗的患者发生严重低血压的可能性也较低。瑞马唑仑不会引起丙泊酚输注时常见的疼痛，且其作用可被氟马西尼逆转。瑞马唑仑可用于肌酸激酶（CK）水平升高的患者（如本例所示），且不会引起丙泊酚输注综合征或横纹肌溶解等副作用。
恶性高热（MH）是一种常染色体显性遗传病，由RYR1基因突变引起，而CACNA1S基因编码Cav1.1的α1S亚基。对于疑似MH患者，建议一线诊断检测方法包括DNA筛查、肌肉挛缩试验或两者结合。外周静脉血样本的DNA分析比需要肌肉活检的肌肉挛缩试验创伤性更小，但检出致病变异的概率较低，仅为30%至50%。RYR1和_CACNA1S基因变异与MH以及多种先天性肌病相关。此外，在已报道的400多个与MH相关的_RYR1基因变异中，只有那些钙释放功能增强（对RYR1激动剂敏感性增加）的变异才是致病性的。 ACMG/AMP的变异注释专家组报告称，在335个与恶性高热（MH）相关的变异中，被归类为致病性和可能致病性的_RYR1变异占四分之一，三分之二被归类为意义未明的变异（VUS）。尽管DNA检测结果为阴性，但仍不能排除易感性。因此，肌肉活检是下一步诊断步骤。如果发现疑似与MH相关的变异，且被认为是VUS变异，则需要进一步研究这些变异的Ca²⁺调节功能。此外，MH基因分析结果与诊断性肌肉收缩试验结果之间存在一些不一致。在这种情况下，我们建议进行基因分析和CICR检测。患者同意接受这两项检测。两项测试均发现RYR1中存在致病变异 (p.Val2168Met) ，并且RYR1通道的功能增强，导致SR释放钙。
总之，我们的研究强调了基于瑞马唑仑的全静脉麻醉在易发生恶性高热患者中的可行性和安全性。需要进一步的研究和临床验证来证实瑞马唑仑在消除麻醉期间恶性高热发生风险方面的作用。
结论
对于确诊为恶性高热的患者，以瑞马唑仑为基础的全凭静脉麻醉是安全的。